Descubren nuevas mutaciones genéticas asociadas a malformaciones leves como el labio leporino

La primera verificación de una teoría sobre un tipo de mutaciones genéticas llamadas “sinónimas” formulada en 2017 por científicos del CONICET La Plata en el Centro Regional de Estudios Genómicos (CREG, UNLP) quedó en evidencia gracias a un reciente estudio de una malformación cerebral compleja conocida como holoprosencefalia (HPE), publicado semanas atrás en la revista Brain. De la novedad participó Luis Diambra –investigador del CONICET también autor del trabajo anterior– junto a expertos de la Universidad de Rennes 1, Francia.

El síndrome en el que se basaron para el estudio, con participación de más de 900 pacientes, es el HPE, una malformación cerebral congénita que resulta de una división incompleta del prosencéfalo –la parte superior del cerebro del embrión–, que cuando se separa correctamente da origen a los dos hemisferios, proceso que ocurre en el segundo mes de embarazo. Precisamente una falla en este punto de la génesis del cráneo puede provocar, además, anomalías faciales de diferente gravedad que afectan los ojos, la nariz y el labio superior.

Una de las alteraciones más frecuentes y en general sin mayores consecuencias es el labio leporino, que se corrige mediante cirugía en los recién nacidos. Otras formas leves o moderadas pueden ser la presencia de un diente incisivo único central, obstrucción nasal, displasia o desviación de retina, hendidura del paladar o disminución de la distancia entre los ojos. Los casos más graves de este trastorno, como ciclopía –una sola órbita ocular– o proboscis –una protuberancia tubular asociada al fallo en el desarrollo de la nariz– suelen ser fatales, y de hecho muchas veces dan lugar a abortos espontáneos en humanos.

Si bien las mutaciones genéticas asociadas a las formas más graves de esta malformación ya se conocían, el último estudio logró identificar ocho nuevas alteraciones en el ADN, concretamente en un gen llamado SHH, todas ellas vinculadas a los casos leves de HPE. “Lo interesante es que estas mutaciones son de tipo sinónimas o también llamadas silenciosas, precisamente porque al no cambiar la secuencia de proteínas, podría esperarse que no provocaran grandes consecuencias. Sin embargo, ahora queda claro que sí lo hacen”, relata Diambra.

Para comprender el concepto, es preciso dar cuenta de un complejo conjunto de procesos encadenados. Los genes guardan en unidades llamadas codones la información de la secuencia de aminoácidos necesaria para que cada organismo sintetice -es decir fabrique- las proteínas, los elementos que ejecutan las tareas dentro de las células. Los encargados de leer esa información son los ribosomas, que a través de una función denominada traducción, interpretan cada uno de los codones como un aminoácido que van colocando de a uno en la punta de la proteína que se está construyendo, como si fueran cuentas de un collar.

Durante la traducción, además, la proteína se va plegando en una estructura tridimensional que determinará su función en la célula, y en este sentido la velocidad con que los aminoácidos son agregados por el ribosoma resulta crucial. Aquí entran en juego una suerte de “mensajes subliminales” dentro de la información secuencial de mensajeros que servirían para indicarle al ribosoma cuán rápido o despacio debe ir sintetizando la proteína. El ritmo con que lo haga repercutirá directamente en la estructura tridimensional y consecuentemente en la función que desempeñe.

Si por una mutación genética se alterara la velocidad de lectura del ribosoma y lo hiciera rápido cuando tiene que ser lento o viceversa, la proteína podría plegarse mal, y en ese caso tendría dos alternativas posibles: ser degradada por la maquinaria celular o arrastrar una disfunción. Ambas situaciones predisponen al organismo a desarrollar alguna patología. En el caso puntual de la HPE, los investigadores demostraron que las mutaciones encontradas están asociadas a una disminución en la cantidad de proteína SHH, es decir la primera de las opciones mencionadas. Desde este punto de vista, incluso las alteraciones llamadas silenciosas, en las que no cambia el aminoácido, tendrían un rol importante en las enfermedades genéticas, y esta hipótesis es precisamente la que se pudo probar.

Por Mercedes Benialgo

Referencias bibliográficas:

Artem Kim, Jérôme Le Douce, Farah Diab, Monika Ferovova, Christèle Dubourg, Sylvie Odent, Valérie Dupé, Véronique David, Luis Diambra, Erwan Watrin, Marie de Tayrac. Synonymous variants in holoprosencephaly alter codon usage and impact the Sonic Hedgehog protein. Brain. DOI: https://doi.org/10.1093/brain/awaa152.

Sobre investigación:

Artem Kim. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Jérôme Le Douce. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Farah Diab. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Monika Ferovova. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Christèle Dubourg. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Sylvie Odent. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Valérie Dupé. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Véronique David. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Luis Diambra. Investigador independiente. CREG, UNLP.

Erwan Watrin. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.

Marie de Tayrac. Universidad Rennes 1, CNRS. Francia.