Prueban con éxito una terapia para regenerar nervios periféricos lesionados usando células madre magnetizadas

Dos equipos de investigadoras del CONICET pertenecientes al Instituto de Física La Plata (IFLP, CONICET-UNLP) y al Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas “Prof. Alejandro C. Paladini” (IQUIFIB, CONICET-UBA) acaban de dar un paso trascendental en el desarrollo de una terapia de potencial aplicación en medicina regenerativa al probarla con éxito sobre una lesión en el nervio ciático de ratas. La estrategia consiste en la implantación de células madre adultas, previamente obtenidas a partir del tejido adiposo, es decir grasa corporal, cargadas con nanopartículas magnéticas, y luego direccionadas de manera externa mediante el uso de un imán hacia el lugar del daño. El estudio, publicado recientemente en Acta Biomateralia y seleccionado entre miles por la prestigiosa revista Science para comentarlo en su último número, permitió comprobar que la técnica contribuye a la recuperación de la morfología del nervio y su funcionalidad.

Las lesiones de los nervios periféricos –aquellos que están por fuera del sistema nervioso central– son frecuentes y, en algunos casos, ocasionan la disminución o pérdida de movilidad del área dañada, provocando ocasionalmente una discapacidad permanente si no son tratadas a tiempo. Las investigaciones para dar con terapias que permitan la regeneración nerviosa, basadas en el uso de células madre adultas, han mostrado resultados alentadores, pero chocan con un obstáculo importante: asegurar la permanencia de un número suficiente de células en el sitio lesionado durante el tiempo necesario para producir los efectos terapéuticos. En el trabajo de reciente publicación, las expertas combinaron sus experiencias previas en, por un lado, el trasplante de células madre adultas para la regeneración de nervios periféricos y, por otro, el uso de materiales magnéticos en aplicaciones biomédicas “con el objetivo único de mejorar el arribo y la retención de las células madre que tienen las propiedades regenerativas de interés para la terapia en el sitio donde está la injuria”, según comenta Marcela B. Fernández van Raap, investigadora del CONICET en el IFLP, donde es referente de la línea de investigación en nanomagnetismo, y una de las autoras de la investigación.

El primer paso de la terapia, testeada in vivo en ratas adultas de laboratorio, consistió en la obtención de las células mesenquimales, un tipo de células adultas y multipotentes que tienen la capacidad de diferenciarse en diversos tipos celulares (entre otros, en células de Schwann, que son un elemento clave en la regeneración de nervios periféricos) y secretan factores tróficos y regulan la respuesta inmune, todos mecanismos de acción propuestos para ejercer su efecto regenerativo. La extracción se realizó a partir del tejido adiposo de los mismos animales que tenían la lesión, en un procedimiento parecido al de una liposucción.

Una vez obtenidas, las células en cultivo fueron incubadas con nanopartículas magnéticas de magnetita, u óxido de hierro, un material biocompatible y de baja toxicidad. “Cuando entran en contacto, las células endocitan a las nanopartículas, es decir deforman su membrana celular, las envuelven e incorporan. Se las ‘comen’. Por eso decimos que las células se vuelven magnéticas, porque ahora tienen adentro las nanopartículas”, cuenta Paula Soto, quien realizó su doctorado en el IQUIFIB como becaria del CONICET y fue la primera autora del trabajo. “De esta forma, se obtiene un material híbrido que tiene distintas propiedades: por un lado, las de las células con sus factores de crecimiento y efectos inmunomoduladores y, por otro, el magnetismo de las nanopartículas, lo que hace que pueda ser accionado de forma externa con un campo magnético”, añade Fernández van Raap.

Según explica Patricia Setton-Avruj, investigadora del CONICET y directora del Laboratorio de Células Multipotentes en Neuroregeneración del IQUIFIB, también autora del trabajo, en anteriores experiencias de trasplantes de células multipotentes por vía endovenosa han demostrado que estas son reclutadas o convocadas hacia el lugar de la lesión por señales biológicas generadas como consecuencia de la reacción inflamatoria provocada allí. “El nervio lesionado secreta esas señales que atraen a las células trasplantadas. El hecho de que hayamos logrado magnetizar las células permite vehiculizarlas y manejarlas desde el exterior con el imán, lo que ayuda a hacer más eficiente su llegada y a que queden retenidas en la zona de la injuria por mayor tiempo y puedan tener un efecto benéfico más significativo”, destaca.

Una vez caracterizadas las células cargadas con las nanopartículas, y establecidas las cantidades incorporadas por las células, fueron trasplantadas en el torrente sanguíneo mediante una inyección endovenosa, y se colocó el imán en la parte externa de la pata del animal, en la zona de la lesión, con un apósito durante 24 horas para atraerlas y retenerlas en ese lugar. “Se trata de un procedimiento no invasivo, no requiere cirugía ni inmovilización, y no provoca dolor ni sufrimiento”, subrayan las expertas.

Uno de los resultados alentadores de esta estrategia innovadora fue que al cabo de una semana y mediante estudios de microscopía electrónica y electrofisiología pudo verse la recuperación de la estructura y funcionalidad del nervio, respectivamente. “No siempre la regeneración implica recuperación funcional. En este caso sí, se obtienen respuestas a los estímulos. Pudimos corroborar que recobra parte de su funcionalidad”, destaca Soto. “Lo que se logra es un proceso de remielinización, es decir se recupera la mielina, membrana especializada que facilita la velocidad de conducción del impulso nervioso. Cuando hay una lesión, el nervio se desmieliniza”.

Las expertas se entusiasman con la idea de que esta técnica pueda ser potencialmente trasladada a una población adulta, y subrayan que es aplicable a cualquier nervio periférico. “En el sistema nervioso central sería más difícil. Las células trasplantadas podrían llegar y ejercer su efecto, pero sería más complejo lograr su direccionamiento a través de un imán externo. La localización del nervio ciático lo hace más accesible a las fuerzas magnéticas externas”, concluye Setton-Avruj.

Por Marcelo Gisande.

Referencias bibliográficas:

Soto, P. A., Vence, M., Piñero, G. M., Coral, D. F., Usach, V., Muraca, D., Fernández van Raap, M. B., ... & Setton-Avruj, C. P. (2021). Sciatic Nerve Regeneration After Traumatic Injury Using Magnetic Targeted Adipose-derived Mesenchymal Stem Cells. Acta Biomaterialia. DOI: https://doi.org/10.1016/j.actbio.2021.05.050

Magnetic guidance for nerve repair. By Marc S. Lavine. Science. 18 jun 2021: 1301-1302. DOI: https://doi.org/10.1126/science.372.6548.1301-f

Sobre investigación:

Paula Soto. Ayudante de primera con dedicación exclusiva. FFYB, UBA.

Marianela Vence. Técnica principal. IQUIFIB, CONICET-UBA.

Gonzalo Piñero. Becario. IQUIFIB, CONICET-UBA.

Diego Coral. Becario. IFLP, CONICET-UNLP.

Vanina Usach. Investigadora asistente. IQUIFIB, CONICET-UBA.

Diego Muraca. UNICAMP, Brasil.

Alicia Cueto. Hospital Español, CABA.

Anna Roig. ICMAB-CSIC, Barcelona, España.

Marcela B. Fernández van Raap. Investigadora principal. IFLP, CONICET-UNLP.

Clara Patricia Setton-Avruj. Investigadora independiente. IQUIFIB, CONICET-UBA.